Karin Kogermann: iga ravim on mürk, kõik oleneb annusest ja õigest kasutamisest

Pilt on illustreeriv. Foto: Chris Wattie / Reuters / Scanpix

Kas apteegist ravimit ostes olete vahest mõelnud, kuidas ravimid apteeki üldse jõuavad? Kuidas arst ja apteeker teavad välja kirjutada või soovitada ühte või teist ravimit? Mida on vaja uurida, et ravimil oleks soovitud toime ja selle kasutamine oleks võimalikult ohutu?

Eesti Noorte Teaduste Akadeemia algatatud artiklisarjas «Milleks meile alusteadused?» tutvustavad erinevate valdkondade teadlased oma erialasid ning selgitavad, kuidas uudishimu poolt juhitud teadus võimaldab nihutada inimkonna teadmiste piire.

Käesolevas artiklis selgitan, kuidas ravimid sünnivad ning kuidas alusteadused aitavad farmaatsiateadustel edasi areneda.

Kui tervisemure kimbutab, siis saab abi apteegist

Apteeki satub inimene tavaliselt siis, kui temal endal või pereliikmel on mingi tervisemure. Sageli on apteek just esimene koht, kuhu minnakse abi saama. Eestis müüakse ravimeid ainult apteegis ning sealt väljastatud ravimitel on kontrollitud kvaliteet, efektiivsus ja ohutus. Lisaks ravimile pakutakse apteegis ka professionaalset nõustamist ravimite kasutamise kohta ja selleks on apteekritel (proviisorid või farmatseudid) olemas vastavad eriteadmised. Paljud apteegid pakuvad lisaks tavateenustele ka lisateenuseid, andes nii inimestele veel täiendavaid võimalusi oma tervise kontrollimiseks (nt veresuhkru mõõtmine, vererõhu mõõtmine).

Tänapäeval lisaks traditsioonilistele jaemüügiapteekidele (apteek, kus müüakse ravimeid ja muid tervisetooteid otse kasutajale) ja haiglaapteekidele (apteek, mis varustab haigla osakondi ravimite ja teiste meditsiinitoodetega) olemas ka internetiapteegid. Eestis on ravimite kaugmüük korraldatud nii, et interneti teel saab ravimeid müüa ainult tegevusluba omav üldapteek. Lisaks eelnimetatutele on olemas veel ka veterinaarapteegid, kus väljastatakse ainult veterinaarravimeid. Ravimid jõuavad apteekidesse hulgimüügifirmade vahendusel ning ravimite kontrollimist teostab Ravimiamet.

Tee valmisravimini on väga pikk. Kõigepealt tuleb ravimid disainida ja valmistada. Viimasega võib tegeleda apteek, kuid peamine ravimite tootmismahus valmistamine toimub siiski ravimifirmades.

Ravimiarendus vajab erinevate valdkondade teadmisi ja meetodeid

Ükski ravim ei saa tänapäeval turule tulla ilma, et sellel poleks tõestatud kvaliteet, efektiivsus ja ohutus. Ravimiarendus on interdistsiplinaarne valdkond, kus lisaks farmaatsiateadlastele löövad kaasa paljude erinevate erialade spetsialistid, aidates välja töötada uudseid ja kvaliteetseid ravimeid. Kuna ravimite väljatöötamine on pikk, keeruline ja kallis protsess ning iga uue raviaine turule jõudmine võtab aega 10-15 aastat, viiakse selle aja jooksul läbi palju erinevaid uuringuid. Samuti töötatakse välja meetodid, kuidas ravimeid valmistada (esmalt laboriuuringute jaoks vajalikus mahus ja hiljem ka tootmismahus). Et selliseid uuringuid läbi viia, on vajalik kasutada sobivaid analüütilisi meetodeid. Farmaatsia on rakendusteadus, mis kasutab paljude alusteaduste saavutusi ja meetodeid (keemia, füüsika, bioloogia, matemaatika jt). Kuna ravimite tootmisega tegelevad ravimifirmad, siis on olulised ka majandusteadlased, juristid, ärijuhid, kes samuti on osa meeskonnast, mis tegeleb ravimite tootmise ja turustamisega.

Poleks mõeldav, et farmaatsia ja ravimiarendus saaks edasi areneda, kui paralleelselt ei arendataks edasi alusteadusi. Tooksin näite farmaatsias ravimite valmistamise kohta. Varasemalt toimus ravimite kvaliteedi kontrollimine lõpptootes (kui ravim oli juba valmis oma lõplikus pakendis), aga tänapäeval on võimalik ravimite kvaliteeti kontrollida juba ka valmistamise ajal (protsessiaegsed analüütilised tehnoloogiad: lähiinfrapunaspektroskoopia ja mitmemõõtmelised kemomeetrilised mudelid). Vajadusel on siis võimalik veel ravimi kvaliteeti parandada, võttes kasutusele erinevad ettevaatusabinõud. Näiteks saab märjal granuleerimisel valmistatud tablettide puhul pikendada kuivatamiseaega, kui analüüsid näitavad, et pulbrimassi niiskusesisaldus on lubatud piiridest kõrgem. See annab võimaluse vähendada suurte koguste ebakvaliteetsete jäätmete tekkimist ning seega vähendada nii ravi- kui abiainetega seotud kulutusi.

Kuidas ravimid sünnivad?

Ravimite väljatöötamine saab alguse mingist haigusest või tervisemurest, mida soovitakse ravida. Kui on välja selgitatud haiguse tekkemehhanism või see, kuidas mingit haigussümptomi oleks võimalik leevendada, on võimalik ka leida sobivad raviained, mis võimaldavad seda haigust ravida või sümptomeid leevendada. Sellest lähtuvalt alustatakse sobivate raviaine molekulide otsimist ja vajadusel nende keemilist muutmist.

Kui sobiv raviaine molekul on leitud ja sünteesitud, siis esmalt uuritakse raviaine füüsikalisi ja keemilisi omadusi laboris (uuringud enne raviaine viimist tabletti või mõnda teise ravimvormi), millele järgnevad uuringud laboriloomadel. Seega esmalt selgitatakse välja nt raviaine vesilahustuvus, lipofiilsus ja polümorfism ning järgnevalt farmakoloogilised omadused (terapeutiline annus, toksiline annus, annustamisskeem, toimemehhanism). Need uuringud võimaldavad otsustada, kas antud raviainest on üldse võimalik valmistada ravim, mida oleks võimalik inimesele manustada, ning kas sellel raviainel on oodatud efektiivsus ja ohutus. Samuti otsustatakse, millist manustamisviisi on võimalik selle raviaine puhul kasutada – kas ravimit tuleks tarbida suukaudselt, rektaalselt või kuidas?

Nendele uuringutele järgneb ravimvormi disain ja arendus, kus töötatakse välja antud manustamisviisile sobivaim ravimvorm, nt tablett, kapsel, lahus, suspensioon. Ravimvormi on vaja selleks, et viia farmakoloogiliselt efektiivne raviaine organismi võimalikult sobival kujul ning muuta ka ravimi manustamine patsiendile võimalikult mugavaks. Nendele prekliinilistele uuringutele järgnevad kliiniliste uuringute erinevad faasid, kus raviaine omadusi uuritakse juba inimestel.

Näiteks bakteriaalse nakkuse raviks on vaja kasutada just neid raviaineid, millel on võime bakteri kasvu pidurdada või baktereid tappa. Uute antibakteriaalsete ravimite arendamisel on oluline kontrollida, milline on nendes sisalduvate raviainete toimemehhanism ja millised võimalikud resistentsusmehhanismid võivad tekkida. Samas on oluline, et uuel raviainel oleks ka sobivad füsikokeemilised ja farmakoloogilised omadused. Kui raviainel pole üldse mingit vesilahustuvust, siis pole võimalik sellest raviainest ilma keemiliste muutmiste (nt keemiliste rühmade lisamine) või uudsete tehnoloogiate (nt ravimkandursüsteemid, pinnamodifitseerimine jt) rakendamiseta suukaudset ravimit valmistada.

Oluline on seejuures, millised on konkreetse haigust tekitava bakteri omadused, sest vastavalt sellele on vaja valida ka erineva toimemehhanismiga ja füsikokeemiliste omadustega raviained. Kui aga efektiivne raviaine annus on lisaks bakterile toksiline ka inimesele, pole sellest suukaudse ravimi valmistamine tõenäoliselt võimalik. Sobivaimad raviaine molekulid peaksid olema võimalikult ohutud inimesele ja omama vähe kõrvaltoimeid, kuid efektiivsed bakteri eemaldamiseks. Mõnel juhul peab arvestama ka nakkuse paiknemisega ning töötama välja selle manustamisviisi jaoks sobivaima ravimvormi.

Näiteks haavainfektsioonide puhul näitavad teadustööd, et paiksed antimikroobsed ravimid, näiteks antimikroobsed geelid, võiksid kaasa aidata haiguse paranemisele. Olenevalt infektsiooni ulatusest on vaja otsustada, kas see ravi on kombinatsioonis suukaudselt manustatavate antibiootikumide kasutamisega või võiks kasutada neid paikseid antimikroobseid ravimeid üksinda. Meie Tartu Ülikooli teadusgrupp töötab välja uudseid antimikroobseid nanokiulisi haavakatteid, mida loodame tulevikus kasutada senisest tõhusamas haavainfektsioonide ravis.

Kõik eelpool kirjeldatud uuringud on vaja läbi viia, järgides täpseid reegleid ja juhendeid. Samuti on vaja nende uuringute tulemusi täpselt dokumenteerida. Uue ravimi turule tulemisel on vaja need dokumendid esitada Ravimiametile (või Euroopa Ravimiametile või Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiametile) ning alles siis otsustatakse, kas uus ravim saab müügiloa ja seega õiguse tulla turule või mitte.

Kas kõik ravimid on ohutud?

Šveitsi arsti ja loodusteadlase Paracelsuse kuulus lause: «Sola dosis facit venenum» (lad k. «Iga ravim on mürk, kõik oleneb annusest») ütleb ära põhitõe, mis kehtib ka tänapäeval. Tähelepanekut võiks veidi laiendada ning öelda: «Iga ravim on mürk, kõik oleneb annusest ja õigest kasutamisest». See lause võiks tegelikult anda märku ja teadmise, et niisama ravimeid ise tarvitada on ohtlik. Ravimeid peab võtma siis, kui on olemas konkreetne näidustus ehk inimesel on konkreetne haigus või sümptomid, mille raviks või leevendamiseks on arendatud välja sobiv kvaliteetne ravim ning arst on selle inimesele välja kirjutanud või selle ravimi kasutamiseks on soovituse andnud arst või apteeker.

 Kui inimene tõesti leiab internetiavarustest teadmised ja ise endal diagnoosib mõne haiguse, siis peab ta kindlasti enne ravimi tarvitamist nõu pidama arsti või apteekriga, sest ilma arsti- või farmaatsiahariduseta pole inimene võimeline hindama oma tervise seisundit ning ravimite sobivust ühe või teise haiguse ravimiseks.

Peab olema väga ettevaatlik ravimite tarvitamisel ja teistele soovitamisel. Ravim, mida on soovitanud arst või apteeker just teile, ei pruugi sobida naabri Marile isegi, kui tundub, et on tegemist sama haiguse või sümptomiga. Eriti peab tähelepanu pöörama lastele ravimite manustamise korral. Laps ei ole väike täiskasvanu ning ise ravimite poolitamine või purustamine pole alati lubatud. Juba ravimi väljatöötamise ajal on ravimi tootja teinud otsuse, kas konkreetset ravimvormi (nt tabletti) on lubatud poolitada või purustada ning tootja on teinud ka uuringud ja tõestanud, et selline ravimi modifitseerimine on lubatud.

Ravimite järelvalvet ning ohutuse kontrollimist pole alati teostatud. Selle arusaamani, et on oluline ohutust ja efektiivsust tõestada, jõuti kahjuks ajaloos läbi väga valusate õppetundide (nt sulfaniilamiidi eliksiiri mürgistused (1937); talidomiidi katastroof (1957). Kindlasti suurimad katastroofid, mis on seotud ravimite toksilisusega on pärit ajast, kui ravimiametid veel maailmas sellist järelvalvet ei teostanud ja polnud ka nõuet, et oleks vaja uue raviaine puhul tõestada selle ohutus ja efektiivsus.

Tartu Ülikooli Kliinikumi lastearstid koos TÜ mikrobioloogide ja kliiniliste proviisoritega on asunud uurima enneaegsetel vastsündinutel kasutatavate ravimite ohutust ning püüavad leida neile patsientidele sobivamaid ravimeid.

Apteegist väljastatavate ravimite puhul on tõestatud, et need on kvaliteetsed, efektiivsed ja ohutud. Kuid oluline on see, kuidas inimesed neid ravimeid kasutavad (manustavad ja säilitavad) ja seepärast tuleks ka silmas pidada, et koos ravimikarbiga saaks inimene apteegist kaasa ka kvaliteetse nõustamise ravimi kasutamise kohta. Vajadusel saab inimene alati ka ise huvi tunda ja juurde küsida, kui midagi ebaselgeks jäi, sest vastutus ravimi korrektse manustamise kohta lasub ka patsiendil endal.

Ravimiarendus vajab lisaks farmaatsiateadlastele paljude erinevate valdkondade teadlaste teadmisi ja kogemusi ning ka nende uurimismeetodeid ja tehnoloogiaid. Ainult koostööna ning koospanustamisel on võimalik jõuda eesmärgini ning uus ja kvaliteetne ravim jõuab ka patsiendini. Uued saavutused alusteadustes aitavad kaasa farmaatsiateaduse edasi arenemisele, sest siis on ka ravimiarenduse uurimistöödes ja farmaatsiatööstuses võimalik kasutusele võtta uudsed analüüsimeetodid ja tehnoloogiad. See aga võimaldab parandada veelgi valmistatavate ravimite kvaliteeti ja vähendada mõtetuid kulutusi.

Lisalugemist:

Ravimiseadus, https://www.riigiteataja.ee/akt/104052016004

Ravimiameti koduleht, www.ravimiamet.ee

Kliiniliste uuringite keskus: http://www.ctm.ee/et/kliiniliste-uuringute-keskus/kliinilised-uuringud/

K. Kogermann, Lasteravimite väljatöötamine, Eesti Rohuteadlane. 3 (2016) 10–14.

K. Kogermann, Haavaravi praegu ja tulevikus, APTEEKER nr 6 (98) (2017) 13-18.

K. Kogermann, Miks ja kuidas tehakse uusi ravimeid? Hambaarst (2018) 60-66.