Malaariaravimitest haigust ennetavate vaktsiinideni
Horisondi suur lugu!
/nginx/o/2025/06/20/16940408t1h9f86.png)
Malaaria on haigus, mida levitavad Anopheles’e perekonda kuuluvad sääsed. Kui emane sääsk, kelle süljenäärmes on Plasmodium’i perekonda kuuluv parasiit, imeb inimese või mõne imetaja verd, siis satuvad haigustekitajad verre. Inimesel tekitavad malaariat viis Plasmodium’i perekonna liiki (P. ovale, P. vivax, P. malariae, P. falciparum ja P. knowlesi). Olenevalt malaariaparasiidi kui üherakulise organismi arengujärgust ja liigist võib ta olla ümar, ringi- ja poolkuukujuline või piklik ning tema suurus varieerub 1–20 µm piires. Tema tuumas on 14 kromosoomi, mis sisaldavad umbes 5200 kodeerivat geeni. Maailma terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on malaaria 84 riigis endeemne haigus. 2021. aastal haigestus sellesse 247 miljonit inimest, neist 619 000 suri. Iga päev sureb Sahara kõrbest lõuna poole jäävates Aafrika riikides malaariasse umbes 2000 last. Alla viieaastaste laste hulgas on enamjao surmajuhtumite põhjus nakatumine P. falciparum’iga, kuid väga ohtlikud on ka P. vivax ja P. knowlesi.
Malaaria levikut saab piirata, kui vähendada Anopheles’e sääskede paljunemise võimalusi (näiteks ei tasu eluruumide läheduses hoida katmata veemahuteid), kasutada putukamürke ning vältida inimese kokkupuuteid sääskedega. Ent maakera troopilistes piirkondades, kus malaaria on enim levinud, on neid ettevaatusabinõusid peaaegu võimatu järgida.
Parasiidiga nakatunud inimesel võib malaaria kulgeda kolmel viisil: sümptomiteta, komplikatsioonideta ja raskekujulise malaariana. Sümptomiteta malaariat põhjustavad kõik Plasmodium’i liigid. Sel juhul ringleb parasiit inimese veres, kuid haigustunnuseid tal ei ilmne. Ka komplikatsioonideta malaariat kutsuvad esile kõik Plasmodium’i liigid. Sel korral ilmnevad inimesel haigusnähud seitsme kuni kümne päeva jooksul pärast parasiiti kandva sääse pistet. Inimesel tekib palavik, vappekülm, tugev higistamine, peavalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja aneemia, kuid organid ei saa kahjustada. Hoolimata ravist võib tüsistustega malaaria 0,1% patsientidel siiski lõppeda surmaga. Harva võib P. falciparum’iga nakatumise korral kujuneda välja raskekujuline malaaria: tekivad aneemia, kopsu-, neeru- ja teiste organite kahjustused, hüpoglükeemia ning haige võib langeda koomasse. Lastel tekivad krambid, hüpoglükeemia ja ränk aneemia, ent täiskasvanuid ohustab kollatõbi, kopsuödeem ja raske neerupuudulikkus. Ravist hoolimata lõpeb raskekujuline malaaria 15–20% patsientidest surmaga.
Malaariatekitaja elutsükkel
Malaariat tekitava Plasmodium’i elutsükkel kulgeb kahes peremehes: sääskedes ja selgroogsetes. Kui Plasmodium’i parasiidiga nakatunud Anopheles’e sääsk on puurinud oma iminoka inimese naha dermisekihti, satuvad sporosoiidid sääse süljenäärmest organismi. Edasi kulub mõni minut, aga võib-olla ka tunde, kuni sporosoiidid rändavad maksa, kus nad arenevad skisontideks. Skisontide staadiumi läbib parasiit kahe kuni kümne päevaga.
Igast maksas paiknevast skisondist tekib 2000 – 40 000 merosoiiti, mis liiguvad verre ning tungivad punastesse verelibledesse ehk erütrotsüütidesse. Erütrotsüütides küpsevad merosoiidid trofosoiitideks, mis lõpuks arenevad erütrotsüütide skisontideks. Need jätkavad mittesugulist paljunemist, andes seeläbi üha enam merosoiite, mis tungivad uutesse erütrotsüütidesse. Seetõttu suureneb parasiitide hulk organismis järsult.
Kuid osa trofosoiite ei läbi mittesugulist staadiumi. Sellised trofosoiidid arenevad emas- ja isasgametotsüütideks (s.o suguline staadium), mis nakatavad verdimevaid sääski. Kui sääsk on gametotsüüdid alla neelanud, siis tema sooles need ühinevad ning tekivad sügoodid. Neist arenevad vaheastmete kaudu sporosoiidid, mis rändavad sääse süljenäärmesse ja parasiidi elutsükkel jätkub.
/nginx/o/2025/06/20/16940459t1h0a17.jpg)
«Püha koor» ja teised ravimid
Kõige esimese malaariaravimina umbes aastast 1630 kasutati hariliku kiinapuu (Cinchona calisaya) koore pulbrit. Lõuna-Ameerika ketšua hõimu indiaanlased nimetasid kiinapuu koort quina-quina’ks, mis tähendas „püha koort“. Euroopa kolonisaatorid kutsusid seda ka „jesuiitide kooreks“ või „kardinali kooreks“. Legendi järgi eksis üks indiaanlane, kellel oli kõrge palavik, Andide džunglis ära. Ta kustutas janu seisva vee lombist ning tundis kibedat maitset. Ta kartis, et oli saanud mürgituse lompi ümbritsevate kiinapuude mahlast, mis oli vette imbunud. Üllataval kombel kadus palavik peagi. Kui indiaanlane rääkis külas, mis oli temaga juhtunud, hakkasid külaelanikud kiinapuu koore leotist kasutama palaviku alandamiseks.
Üsna pea hakkasid ka kohalikud konkistadoorid kiinapuu koore pulbrit kasutama palaviku alandajana, juues seda veinis lahustatuna. Mõne aja pärast selgus, et kiinapuu koore ekstrakt ravib malaariat. 1820. aastal eraldasid prantslased Pierre Joseph Pelletier ja Joseph Caventou kiinapuu koorest kiniini (hiniini), mis on arüülamiinoalkoholide rühma kuuluv aine. Kiniini kasutatakse praegugi malaariaravimina, eriti klorokviiniresistentse vormi vastu.
Malaariaravimina on pruugitud ka pikriinhapet ehk miinikollast, mida kasutatakse lõhkeainena. Britid ravisid 1850. aastatel Indias teenivate sõdurite malaariat edukalt pikriinhappega, kuna kiniin enam ei toiminud. Inimestel, kellele manustati pikriinhapet, muutusid silmavalged, nahk ja uriin kollaseks ning need sümptomid püsisid üle nädala. Tegelikult on kuiv pikriinhape väga plahvatusohtlik ja inimesele üsna mürgine.
Klorokviinfosfaat on parim ravim siis, kui inimene on nakatunud klorokviini suhtes tundliku P. falciparum’iga ning haigus kulgeb tüsistusteta. Klorokviin pärsib heemi polümeraasi toimet trofosoiitides, mistõttu koguneb malaariatekitajasse toksiline heem ja see tapab parasiidi. Kurioosumina hakati klorokviini hiljuti tarbima ka koroonaviiruse SARS-CoV-2 (COVID-19) profülaktikaks ja raviks (sh USA president Donald Trump), ehkki hilisemad uurimused pole selle toimet kinnitanud.
/nginx/o/2025/06/20/16940468t1he303.jpg)
Hiinlased taasavastavad «magusa ussipuu» ravitoime
Kui inimene on nakatunud klorokviiniresistentse P. falciparum’iga, siis kasutatakse tema raviks artemeeter-lumefantriini. Artemeeter on artemisiniini – eraldatakse taimest Artemisia annua – poolsünteetiline analoog. See ravim takistab parasiidi nukleiinhapete ja valgusünteesi. Artemisiniini avastas Hiina naisteadlane Youyou Tu, uurides Zhou, Qingi, ja Hani dünastia ravimeetodeid käsitlevaid tekste. Uurimistöö ajendiks sai Põhja-Vietnami palve Hiinale aidata ravida Vietnami sõja ajal nende sõdureid, kes olid malaariasse nakatunud. Sel eesmärgil algatas Hiina Rahvavabariigi esimees Mao Zedong 23. mail 1967 «Projekti 523», et leida ravim klorokviiniresistentse malaaria vastu. Tolleks ajaks oli läbi proovitud umbes 240 000 kemikaali, kuid mitte ühelgi neist polnud mõju. Youyou Tu meeskond asus uurima vanu Hiina meditsiini ürikuid, kus on kirjeldatud viise, kuidas ravida «kõikuvat palavikku», ilmselt malaariat. Selgus, et umbes 1700 aastat tagasi kasutati selleks «magusa ussipuu» (Artemisia annua) ekstrakti. Tu ja tema kolleegid proovisid seda alguses enda peal ja hiljem 21 patsiendil ning kõik said terveks. Uurijad eraldasid Artemisia taimi külmas vees leotades malaariavastase toimeaine, mida hakati nimetama artemisiniiniks. See toimeaine tuli eraldada just külma veega, nagu tehti Vanas-Hiinas, sest kuumtöötlusega ta hävib. 2015. aastal sai Tu selle avastuse eest Nobeli füsioloogia- ja meditsiiniauhinna.
Ravi malaariatekitajaga ja vaktsiini otsingud
Viimasel ajal on malaariatõrjes tekkinud uus probleem. On ilmnenud, et P. falciparum on muutunud klorokviiniresistenseks peaaegu enamikus selle parasiidi leviku piirkondades. Kui klorokviiniresistentset malaariat põhjustab P. falciparum, kasutatakse ravimina ka atovakvoonproguaniili või hiniinsulfaati, nagu eespool mainitud. Õnneks toimivad artemisiniini derivaadid veel siiski hästi malaaria korral, mis ei ole raskekujuline. Ent kogu malaaria levikualal tervikuna, eriti Mekongi jõe piirkonnas ja mitmel pool Aafrika mandril (näiteks Eritreas, Rwandas ja Ugandas), tuleb ette parasiidi resistentsust ka artemisiniini suhtes.
Hämmastaval kombel on malaariaparasiiti kasutatud ka raviks. 1927. aastal sai Austria psühhiaater Julius Wagner-Jauregg Nobeli auhinna selle eest, et ta oli võtnud neurosüüfilist põdeva haige raviks tarvitusele malaariaparasiidi. Selle parasiidiga nakatunud süüfilisehaigel tekkis kõrge palavik, mis hävitas süüfilist põhjustava bakteri Treponema pallidum ning patsiendi psühootilised nähud nõrgenesid või kadusid hoopis. Selleks et malaariast vabaneda, andis Wagner-Jauregg patsiendile kiniini.
Tekib küsimus, kas ei ole mõeldud välja töötada malaariaparasiidivastast vaktsiini. Inimkond on juba väga pikka aega rakendanud vaktsiine paljude viiruste ja mõne bakteriliigi vastu. Kuid tänini pole efektiivseid vaktsiine, mis aitaks inimesi nakatavate üherakuliste päristuumsete protozoade alamriiki kuuluvate parasiitide (malaaria-, leišmaania-, trüpanosoomi-, skistosoomitekitajate jpt) vastu. Esimesed katsed valmistada malaariavastast vaktsiini tehti juba 1930. aastatel. Immunogeenina kasutati inaktiveeritud või surmatud parasiiti. Kahjuks ei andnud need vaktsiinid organismis mingit immuunvastust ning seega ka kaitset parasiidiga nakatumise vastu.
Kuid hoolimata peaaegu sajandi väldanud uurimistööst pole maailmas siiski olemas tõhusat pikaajalise toimega malaariavaktsiini. Peapõhjus on see, et malaariaparasiit on keerulise ehitusega ainurakne organism, kellel on ka väga keeruline elutsükkel. Veel enam, malaariaparasiit suudab inimese immuunvastust vältida või seda ümber häälestada. Enamik siiani loodud vaktsiine on sihitud parasiidi elutsükli üheainsa staadiumi vastu. Ent parasiit kannab oma pinnal eri arengutsüklites erisuguseid antigeene, mistõttu näiteks vaktsiin, mis tapab maksastaadiumis parasiidi, ei takista verestaadiumis parasiidi kasvu. Väga raske on välja töötada vaktsiini, kui on teada, et malaariaparasiidis on 5000–6000 erisugust valku. Inimestel, kes on korduvalt malaariasse nakatunud, areneb välja omandatud immuunsus, kuid nad võivad uuesti nakatuda, mis tähendab, et tekkinud immuunsus ei ole absoluutne.
Uuritavad vaktsiinikandidaadid
Kõige lootustandvamateks vaktsiinikandidaatideks peetakse maksastaadiumi vaktsiine (erütrotsüüdieelse staadiumi vaktsiinid), mis toimivad parasiidi sugulisele vormile, sporosoiidile, mille kannab inimesele malaariasääsk. Verestaadiumi vaktsiinid (erütrotsüüdi staadiumi vaktsiinid) takistavad merosoiitide tungimist erütrotsüütidesse pärast seda, kui nad on maksast vabanenud, niisiis ei püüta ära hoida inimese nakatumist parasiidiga. On veel ka ülekandumist blokeerivad vaktsiinid, mis on mõeldud parasiidi gameetide, sügootide ja ookineetide pinnaantigeenide vastu, takistamaks parasiidi arenemist sääse sooles. Niisugune vaktsiin võimaldaks inimese veres esile kutsuda neutraliseerivad antikehad parasiidi gametotsüüdi ja/või ookineedi vastu, takistades seega parasiidi viljastumist ja edasist paljunemist. Seda meetodit ei peeta siiski eriti paljutõotavaks, kuna sellised vaktsiinid ei anna inimesele täielikku kaitset malaaria vastu.
Esimese toimiva malaariavaktsiini valmistas 1984. aastal Kolumbia rahvusliku ülikooli teadlaskollektiiv, mida juhtis professor Manuel Elkin Patarroyo (1946–2025). Nüüdseks on Kolumbia kuulsaim teadlane manalamees, tema elutööd jätkab poeg Manuel Alfonso Patarroyo, kes on samas ülikoolis molekulaarbioloogia ja immunoloogia osakonna juhataja.
/nginx/o/2025/06/20/16940515t1h20d8.JPG)
Manuel E. Patarroyo juhatusel töötati välja sünteetiline peptiidne vaktsiin, mis lähtus P. falciparum’i merosoiidispetsiifiliste valkude fragmentide struktuurist. Vaktsiin sai nimeks SPf66. Selle efektiivsust katsetati kõigepealt malaariaparasiidiga nakatatud Aotus’e perekonda kuuluvatel ahvidel ning alles seejärel inimesel. Ladina-Ameerikas tehtud kolmanda faasi katsed näitasid, et SPf66 vaktsiin andis P. falciparum’i korral kaitse 39–60% inimestest. Selline edu tekitas suuri lootusi, kuid edasiste sõltumatute katsete põhjal andis see vaktsiin malaariaparasiidi vastu ainult mõõduka kaitse Ladina-Ameerikas, ent osutus ebatõhusaks Aafrikas ja Aasias. Pealegi süüdistas loomakaitseorganisatsioon PETA Patarroyot selles, et ta oli kasutanud Aotus’e perekonda kuuluvaid ahve vaktsiini katseteks, ehkki tal puudus selleks luba. Patarroyo ja tema kaastöötajad on jäänud siiani seisukohale, et nende vaktsiin SPf66 on usaldusväärselt efektiivne ning konkurendid on nad lihtsalt kõrvale lükanud.
Patarroyo uurimisrühma püüdlused pole olnud siiski asjatud, sest nende töö on andnud tõuke rakendada vaktsiinide loomisel uusi meetodeid. Töö jätkub tema poja Manuel Alfonso Patarroyo juhitud laboris, kus püütakse saada uusi sünteetilisi peptiidseid vaktsiine. Nüüdseks on seal mitmest tuhandest sünteesitud peptiidist, mis seostuvad erütrotsüütide või maksa rakkudega, valitud välja 24 peptiidi, mis on Aotus’e perekonna ahvidel andnud 72-protsendilise kaitseefekti.
/nginx/o/2025/06/20/16940527t1h703a.jpg)
Vaktsiin RTS,S tekitab küsimusi
Tuleb märkida, et SPf66 vaktsiin oli välja töötatud malaariaparasiidi erütrotsüüdi arengujärgu vastu, kuid edasistes katsetustes keskenduti parasiidi erütrotsüüdieelse arengujärgu äratundmisele. 1980. aastatel hakkasid malaariavaktsiini loomise nimel tegema koostööd USA kaitseministeeriumile alluv Walter Reedi sõjaväe uurimisinstituut ja Suurbritannia firma SmithKline Beecham. Nende pingutuste tulemusena loodi 1987. aastal vaktsiin RTS,S (Mosquirix). See on mitmekomponendiline vaktsiin, mis tunneb ära erütrotsüütide-eelse arengujärgu (sporosoiidid) või nakatunud maksarakkudes olevad parasiidid.
Kui puudub vaktsiin, mida soovitab kasutada WHO, siis tuleb vaktsiinikandidaadil teha mitmes kohas läbi juhuslik kolmeastmeline efektiivsuse proov, mida saab võrrelda platseebo kontrolliga. Vaktsiin RTS,S läbis edukalt seesuguste katsete kolmanda faasi 2014. aastal. Viimase nelja aasta jooksul on WHO heaks kiitnud ja soovitanud kasutada kahte vaktsiini: RTS,S (2021. aastal) ja selle edasiarendust R21 (2023. aastal). Praeguseks on RTS,S vaktsiini saanud üle kahe miljoni lapse.
Kuigi WHO soovitatud vaktsiinidega RTS,S ja R21 immuniseeritakse inimesi mitmes Aafrika riigis, on nende efektiivsus suhteliselt väike, toime lühiaegne ja tuleb ette rohkesti kõrvalmõjusid. 2024. aasta maailma malaariaaruande järgi oli RTS,S vaktsiini tõhusus lastel ainult 22% ning R21-l 14%. RTS,S vaktsiini efektiivsus oli kliinilist malaariat põdevatel lastel 46% 18 kuu jooksul pärast vaktsineerimist, kuid edaspidi see siiski vähenes. Pealegi võib mõlema vaktsiini manustamine mõnel juhul põhjustada inimese surma. RTS,S vaktsiini tagajärjel võib tüdrukutel tekkida meningiit ja ajumalaaria. Leidub andmeid, et WHO ei ole RTS,S vaktsiini katsetamisel järginud kõiki eeskirju ja nõudeid.
Küllaltki tõhus on vaktsiin PfSPZ: P. falciparum’i sporosoiitide preparaat, mida on kiirituse toimel nõrgestatud ning selles leidub tuhandeid parasiidivalke. See vaktsiin annab kaitsva immuunvastuse varase, kliiniliselt välja kujunemata malaaria vastu.
Kuivõrd seni kõige laialdasemalt kasutatav vaktsiin RTS,S annab malaariaparasiidi vastu ainult mõõduka kaitse ja tema toime pole püsiv, on praegu paljudes uurimisrühmades töös üle 20 strateegia, kuidas välja töötada uusi vaktsiine.
/nginx/o/2025/06/20/16940524t1heafa.jpg)
Uued tehnoloogiad avavad uusi võimalusi
Kuna mõni aasta tagasi kasutati COVID-19 pandeemia tõrjes selle viiruse vastaseid mRNA-vaktsiine, tekkis idee katsetada RNA-tehnoloogiat ka malaariavastase vaktsiini loomisel. Esimene selline vaktsiin on PfCSP, mis annab hiirtel esile kutsutud malaaria korral parasiidi vastu täieliku kaitse. See on isearenev mRNA-vaktsiin, kusjuures mRNA on paigutatud lipiidsesse nanoosakesse ehk vesiikulisse. Väga paljulubav on CRISPR/Cas9 tehnoloogia, mille arendamise eest said Emmanuelle Charpentier ja Jennifer Doudna 2020. aastal Nobeli keemiaauhinna. Sellise meetodiga, kus malaariasääse DNA-st lõigatakse kindel järjestus välja ning asendatakse uue järjestusega, muutes tema genoomi meile soovitud sihis, tekiks võimalus kahandada sääse elulemust või vähendada tema võimet malaariaparasiiti levitada.
Kui CRISPR/Cas9 tehnoloogiat rakendades muudetakse malaariasääse genoomi ja saavutatakse tõhusam toime parasiidi vastu, siis oleks ehk võimalik aastaks 2030 jõuda WHO püstitatud eesmärgile vähendada kogu maailmas malaariajuhtumeid, nii haigestumisi kui ka surmasid, kuni 90%. Nagu näha, ei ole tõhusat vaktsiini lihtne saada, kuid see hoiaks ära paljude troopikapiirkonnas elavate inimeste haigestumise või surma. Ühtlasi oleksid malaaria eest kaitstud nii võõrtöölised, sõjalistel missioonidel osalejad kui ka turistid.
Loe lisaks:
Ülevaade malaariast Eestis: kolm Kuulo Kutsari artiklit «Malaaria ja Eesti» 2019. aasta Eesti Looduses nr 5, 6 ja 7.
Sulev Ingerpuu (1952) on rakubioloog, Tartu ülikooli loodus- ja täppisteaduste valdkonna emeriit-kaasprofessor.
Artikkel ilmus ajakirja Horisont juuni-juuli numbris 3/25.