Kuidas totter kolm botaanikatunnis viis Tõnis Timmuski teaduse elutööpreemia ja teenetemärgini

Eesti Inimesegeneetika Ühing autasustas hiljutisel sügiskonverentsil elutööpreemiaga professor Tõnis Timmuskit, kes on neli aastakümmet keskendunud neurodegeneratiivsete haiguste uurimisele ja nende ravivõimaluste leidmisele. Ometi on ta üks noorim teadlane, kes selle elutööpreemia saanud on.

Timmuski teadustöö keskmes on olnud Huntingtoni, Parkinsoni, Alzheimeri ja teiste sarnaste haigustega seotud geenid ja valgud. Koos äsja Eesti teaduste akadeemia presidendiks valitud Mart Saarmaga avastasid nad ligi 20 aastat tagasi neurotroofse teguri CDNFi, mis on tänaseks jõudnud kliiniliste katsetusteni Parkinsoni tõve ravis. Avastus tehti aastal 2001 ning selle kohta avaldati teadusartikkel 2007. aastal. Ravimi arendamine on jätkunud Saarma juhitava grupi poolt, asutati ka ettevõte, mis viib uuringuid edasi. Kliinilised katsed on tehtud nii Parkinsoni tõbe põdevate inimeste kui primaatidega.

Hiljuti on Timmuski fookus liikunud intellektuaalse puude haiguste suunas, mille sümptomiteks on vaimne alaareng.

Tema huvi teaduse vastu sai alguse juba koolipõlves. Timmusk lõpetas tollase Tallinna 7. keskkooli ja tema klassist läksid seitse inimest, ehk neljandik klassikaaslastest õppima arstiks. Ka koduseinte vahelt tuli kõvasti survet, et mine ka arstiks õppima. Ta isegi hetkeks arvas, et see oleks tõesti hea apoliitiline valik. Aga kuna ta oli hobi korras palju tegelenud rohelise bioloogiaga, näiteks lindude ökoloogia ja rände uurimisega, langes valik bioloogia kasuks. Mis on omamoodi huvitav lugu teemast, mida algul ei armasta, kuid millest võib huvitava juhuse tahtel ja pikapeale kujuneda välja suur armastus.

Mängu sekkus nimelt botaanika, milles kuni kuuenda klassini muidu puha viieline Timmusk sai ootamatult kolme, kuna õievalemid ei olnud selged. Mitte et neist aru poleks saanud, aga tolmukad olid lihtsalt jube igavad ja esimese veerandi hinne tuli seetõttu rahuldav. Ka teisel veerandil ei olnud lood paremad ja ka seal hakkas kolm terendama, mispeale noor Timmusk läks õpetajalt aru pärima, et mida teha, et hinnet parandada. Mispeale õpetaja ütles, et ainuke võimalus on minna botaanika olümpiaadile, kus keegi käia kunagi ei tahtnud. Kooli olümpiaadilt tuli aga võit, misjärel tuli ka ülelinnalisel olümpiaadil osaleda, mille ta samuti ära võitis. Seepeale kirjutati loodussõprade majast ja kutsuti liituma noorte loodussõpradega. Seal olid toredad inimesed, kellega käidi Paatsalus linde rõngastamas ja laidude vahel paadiga kihutamas ning muudel ekspeditsioonidel mööda suurt Nõukogude Liitu. Kooliõpilasena.

Foto 1982. jaanuaris toimunud mägimatkast Dzungaaria Alatausse Kasahstanis, milles viienda kursuse üliõpilasena oli Tõnis Timmusk lausa grupi juht. Foto: Erakogu

Ning vaatamata klassikaaslaste tõsisele soovile arstiteadust õppida, oli suund bioloogiale selge. Ka diplomi põhjal on Timmusk bioloogia-keemia õpetaja ning geneetik-tsütoloog.

Lindude rõngastamine ja taimede vaatlemine asendus pipettide, katseklaaside ja muu sellisega juba ülikoolis kolmandal kursusel, kui pidi spetsialiseeruma kateedritesse. Kõige suurem tung oli zooloogiasse, sest kõik tahtsid toona kalakasvatajaks ja Kirovi kolhoosi tööle saada. Timmuski valik langes aga rakubioloogia ja tol ajal kõige popima eksperimentaalbioloogia eriala – molekulaarbioloogia kasuks. Keemiahoones oli kuulus Artur Linnu labor, kus tudengid elasid ja magasid. Seal nad õppisid pigem valk-nukleiinhappe interaktsioone ja päris rakkudega ei tegelenud. Timmusk soovis aga midagi teistmoodi teha ja võttis ette histoloogia, rakubioloogia ja geneetika suuna. Nii et vastuvoolu ujumine ja nõnda valikute tegemine on mänginud tema karjääris olulist ja edutoovat rolli.

Oma põhilise ja kõike pikema uurimistemaatikani jõudis Timmusk kaheksakümnendatel, kui oli läbitud sundajateenistus leitnandina Kaliningradi lähistel Gvardeiskis, selles samas polgus, kus oli kümme aastat varem olnud ohvitseriks akadeemik Mart Ustav. Sealt üritas Timmusk küll ära põgeneda ning astus Moskvas aspirantuuri. Sinna saadeti järele aga telegramm, milles teatati, et leitnant Timmuski aspirantuuri astumine on seadusevastane, kuna ta oli tolleks ajaks juba käskkirjaga ohvitseriks määratud ja pidi ajateenistust alustama. Selle seiga läbi Timmuski Moskva suunalised teaduspüüdlused ka lõppesid.

Pilt ​Tokyost, kus koos Mati Reebeniga käis Timmusk molekulaarbioloogia konverentsil 1990. aastal ja ööbiti ühes hostelis praeguse Tartu Ülikooli bioorgaanilise professori Ago Rinkeni juures, kes oli Tokyo ülikoolis järeldoktorantuuris. Esimeses reas vasakul on Tõnis Timmusk ja paremal Mati Reeben. Foto: Ago Rinken

Tõnis Timmuski tegevus on Eestisse naasmise järel Mart Saarmaga pidevalt seotud olnud ja kui Saarma siirdus Helsingi ülikooli biokeskust juhtima, oli Timmusk seal õige pea järel. Seal avanesid suurepärased võimalused kasutada vahendeid, mis Eesti ülikoolides üheksakümnendate alguses puudusid. Helsingist siirdus Timmusk edasi Rootsi Karolinska Instituuti ühe väga karismaatilise professori Hakan Perssoni rühma Madis Metsise kolleegiks ja ka sealne loominguline keskkond oli väga viljakas. Seal puutus Timmusk põhjalikumalt kokku ka teadusartiklite avaldamisega, mille vajalikkust Eesti teadusringkondades nii kõrgelt ei hinnatud. Välismaal õpetatigi ühe olulisima teadmisena seda, et uurida ei tule mitte ainult uurimise pärast, vaid teadmisi tuleb ka kusagil avaldada. Seetõttu on ka kodumaale tagasi jõudnud nüüdseks üsna reeglipärane põhimõte, et kui mõni tulemus sünnib, ei jäeta seda sahtlisse vedelema, vaid avaldatakse ära. Kasvõi sellepärast, et teadlane kasutab maksumaksja raha. Või ka seepärast, et isegi kui tegu ei ole väga suure avastusega, võib keegi seda edasi teha või oma töös kasutada.

See on see eel-lugu, mis on Tõnis Timmuski viinud tema elutöö suurimate avastuste, ehk närvikasvutegurite BDNF-i ja CDNFi ja transkriptsiooniteguri TCF4 toimise seaduspärasuste iseloomustamise juurde närvisüsteemis ja selle haigustes.

Selles uurimissuunas on Timmusk tegelenud pigem närvikasvuteguri perekonna neurotrofiinidega, kus on neli neurotrofiini ja tema on eelkõige tegelenud ühega neist, ehk ajust eraldatud või aju päritolu neurotroofse teguriga BDNF, mis on saanud oma nime selle järgi, et see on eraldatud valguna sea ajust 1980ndatel aastatel. BDNF geeni ja valgu kohta on avaldatud üle 30 000 artikli, mis näitab et see on üks enim uuritud neurobioloogia valdkondadest. Mis ei tähenda, et teadlased nüüdseks sellest kõigest põhjalikult aru saavad. Mitmete närvisüsteemi haiguste, näiteks Alzheimeri, Parkinsoni ja Huntingtoni tõvede puhul, väheneb ajus BDNFi hulk, ja loomkatsetes on näidatud, et BDNF suudab päästa nende haiguste puhul ajus surevaid närvirakke. Seetõttu juba eelmise sajandi üheksakümnendatel üritasid mitmed suured farmaatsiafirmad BDNFist ravimit välja arendada, kuid siiamaani ei ole seda suudetud teha. Kuigi püüdlused kestavad edasi.

Laboris tehtud foto koekultuuris kasvatatud roti ajukoore rakkudest (neuronid ja astrotsüüdid), mida kasutati ajakirja Glia kaanefotona 2024 aasta jaanuaris, kus ilmus ka hiljutine teadusartikkel BDNFi geeni regulatsioonist. Foto: Glia

Mille taha on töötava ravimini jõudmine jäänud?

Hiirtega tehtud katsetes oli väga palju optimismi, aga just kliinilised katsed inimestega ei ole ühelgi juhul ravimini jõudnud. Valku tuleb ajusse pumbata mikropumbaga, mis on kirurgiline sekkumine ja invasiivne ravi. Selliste katsete tegemiseks on vaja läbida pikk kadalipp, et saada vajalikud load. Pealegi, klassikalistele neurokirurgidele tundub selline meetod eriti barbaarne, nagu vanas-Egiptuses. Aga see on ainuke variant, et teada saada.

Teine strateegia on üritada neid närvikasvu faktoreid imiteerida madalmolekulaarsete mimeetikutega, mis ei ole ka väga edukas olnud. Nii et lõplikku läbimurret ei ole veel tulnud. Aga lootused on olemas, sest siis ei pea seda valku viima ajju. Kolmandaks strateegiaks on uurida, kuidas seda valku ajus toodetakse. Kui oleks teada piisavalt, kuidas BDNF valku ajus toodetakse, saaks hakata tootmist suurendama, selle asemel et seda väljast sisse tuua. 

Laiem eesmärk? Kas ideaalis võiks olla, et lahenevad kõik tervisehädad?

See ei ole kindlasti võimalik. Kuid on võimalik leida kindlat sihtmärki mõjutavaid efektiivseid ravimeid. Hea näide on antidepressandid, millest kõige levinumad mõjutavadki neurotransmitterite tasemeid sünaptilistes piludes. Näiteks mõned neist blokeerivad ära serotoniini tagasihaarde, tõstes selle neurotransmitteri hulka ajus. See küll ei aita kõiki inimesi, aga see on olnud üks kõige tähtsam depressiooniravim.

Võibolla oskame sellest kõigest saja aasta pärast rohkem aru saada.

Tõnis Timmuski suurim avastus on närvikasvutegurite BDNF-i ja CDNFi ja transkriptsiooniteguri TCF4 toimimise seaduspärasuste iseloomustamine närvisüsteemis ja selle haigustes. Joonis: Annela Avarlaid. Foto: Tõnis Timmusk

Milles sõltub, et inimene mõne sellise raske haigusega kokku puutub ja kui palju on sel juhul ette määratud geenides ja kui palju mõjutab ümbritsev keskkond?

Kõik need haigused ja kõik meie elu saatus on keskkonna ja geenide koosmäng ja interaktsioonid. Keskkond ega geenid üksi ei tee midagi. Hästi palju on haigusi, mis ei ole päritavad, aga on põhjustatud ühe kindla geeni mutatsioonidest. Neid nimetatakse de novo mutatsioonideks, ja need tekivad sugurakkudes. Lapse vanematel seda ei ole, aga see tekib mõnes sugurakus ja laps sünnib mutatsiooniga. Näiteks vaimse puude ja intellektuaalse alaarengu sündroomide  enamiku põhjuseks de novo mutatsioonid. Kas need on täiesti juhuslikult tekkinud, või on siin mingi seaduspärasus, seda veel ei mõisteta. Pigem juhuslikud ja seda ei osata ette ennustada.

Inimese eluiga järjest pikeneb ja arvatakse, et esimene 200 aastaseks elav inimene on juba sündinud. Arvestades meditsiinitehnoloogia kiiret arengut, võib see tõesti juhtuda?

Selles suunas võib minna küll. Näiteks kõrvalt vaadates on vähi ravi tohutult arenenud ja teatud geneetiliste mutatsioonidega vähkidele on kasutuses nõndanimetatud bioloogilised ravimid, mis on vähirakkudes aktiveerunud signaaliradasid blokeerivad antikehad. Need biloogilised ravimid on kallid aga isegi Eesti Tervisekassa toetab mitmeid neist. Vähk on üks selline haigus, millesse haigestumine vanusega suureneb ja nii ka paljud teised haigused. Rääkides närvisüsteeemi haigustest, siis näiteks dementsus, mille kõige suurem põhjustaja on Alzheimeri tõbi, vaevab ligi pooli üle 90-aastaseid inimesi. Küsimus on siin pigem selles, mitte kas me elame nii pikalt, vaid kas me suudame hoida inimest nii pikalt mitte-dementsena. See on kõige suurem probleem praegu, mille lahendamisele on kulutatud meeletult rahasid ja tehtud hulgaliselt arendusi, aga ühtegi läbilöögiravimit ei oska hetkel välja tuua. On küll ravimeid, millega saab mälu parandada. Alzheimeri puhul väheneb neurotransmitter nimega atsetüülkoliin, mille puhul saab võtta selle lagundamise ensüümi vastaseid inhibiitoreid, mis küll parandavad ainult mälu.

Huvitav on fakt, mis on statistiliselt kindlaks tehtud, et kui inimene tegeleb vaimse tööga ja kasutab oma aju, siis tõenäosus saada Alzheimer ja jääda dementseks on väiksem. Mis laieneb ka teistele organitele, ehk kui organeid kasutada, siis see vähendab selle organi haigestumise riske.

Tõnis Timmuski hinnangul on Eesti molekulaarbioloogia tase täitsa hea. Foto: Tairo Lutter

Eesti teadust ja teadlasi hinnatakse maailmas kõrgelt. Kui heal tasemel on aga molekulaarbioloogia ja molekulaarbioloogid laiemalt?

Meie molekulaarbioloogia tase on täitsa hea. Sõltub, kas uuritakse baktereid, pärme, taimi, loomi või inimest. Selleks et midagi tõestada ja seda avaldada, ei piisa ainult rakkude uurimisest, vaid seda peab tõestama ka näiteks loomade peal in vivo. Mida kõrgemat organismi uurida, seda kallimaks see töö läheb ja seetõttu neid gruppe, kes Eestis sellisel alal tegutsevad, on vaid näputäis. Lihtsam on toimetada mikrobioloogias ja sellistel aladel, kus ekstensiivseid loomkatseid ei ole vaja teha.

Loomkatsete tegemiseks on tarvis soetada loomaruum ja maksta iga loomamudeli pealt teadlaste keeli «hotellikulusid», kus iga hiir maksab. Lihtsamad lood on küll näiteks äädikakärbestega, kes arenevad täiskasvanuks välja kümne päevaga. Selle kärbse geneetika uurimisega seoses on antud välja viis või isegi rohkem Nobeli preemiat. Palju asju, mida me teame inimese kohta, on algselt näidatud äädikakärbses, et mis geenid määravad meie keha ja organite arengu. Ja meie laboris on olemas 500 erinevat äädikakärbse geneetiliselt muudetud liini, mis mahuvad ära kolme külmkapi suurusesse inkubaatorisse. Hiiri ja rotte ei saaks üksi labor iial sellisel hulgal pidada. Teine äädikakärbse sarnane näide on ümaruss, kelle uurimisest sai alguse selle aasta Nobeli meditsiinipreemiani viinud töö: selles ussiski on hästi vähe rakke aga kõikvõimalikud rakutüübid on näha ja neid saab mikroskoobis vaadelda. 

Kui palju ja kui kõrgete kraadidega teadlasi on Tallinna Tehnikaülikooli laborist läbi käinud?

Labor avati 2003. aasta alguses ja see tegutses algul Keemilise ja Bioloogilise Füüsika instituudi (KBFI) ruumides. Hiljem renoveeriti endine keemia instituudi maja ära ja labor sai sinna ruumid. Üle neljakümne magistritöö on kaitstud ja doktoritöid praeguse seisuga seitseteist. Osa neist on läinud välismaale järeldoktorantuuri ja pärast seda alustanud või alustamas välismaal iseseisvat karjääri, näiteks Mari Sepp ja Priit Pruunsild. Osa neist on tulnud tagasi meie ülikooli ja instituuti ja avanud omaenda grupi. Näiteks Indrek Koppel. Osa on olnud rakendusliku kallakuga järeldoktorantuuris, näiteks Ameerikas Chapel Hillis oli Hanna Vihma, kes arendas Angelmani sündroomi vastast ravimit. Osa on järeldoktorantuuris vahetanud teemat, näiteks Ameerikas USA Rahvuslikus Terviseinstituudis töötavad Eli-Eelika Esvald ja Jürgen Tuvikene.

Ja on neid, kes ei ole tahtnud välismaale minna. Julgustan noori käima seal isegi siis kui arvatakse, et sinna ei jääda pikemaks ajaks püsima. Sest see on hea võimalus maailma näha ja saada palka töö eest, mis meeldib. Kõikidel elualadel see ei ole nii lihtne. On ka neid, kes on leidnud rakenduse hoopis IT sektoris.

Mis pärast elutööpreemia saamist tulevik toob?

Plaanin jätkata elutöö järgset elu ning toetada rohkem järgmist põlvkonda ja aidata neil ellu jääda, sest mul on tunne, et teaduses ellu jäämine on praegu keerulisem, kui siis kui ma alustasin. Kuna geenitehnoloogia on muutunud väga populaarseks ja tohutult palju andekaid inimesi on seda õppima asunud.

Aga teadusliku töö osas on nii palju asju pooleli ja on lootust saada rahastust ka järgmiseks viieks aastaks.

Tõnis Timmusk

Sünniaeg 07. jaanuar 1959

Haridustee

2000 - Neurobioloogia dotsent (Dr. Hab.), Helsingi Ülikool.

1991–1994 Ph.D. meditsiiniteaduse erialal, Karolinska Instituut, Stockholm.

1977–1982 Tartu Ülikool, Bioloogia-geograafiateduskond, geneetik-tsütoloogi erialal.

1966–1977 Tallinna 7. Keskkool

Teenistuskäik

2019 - täisprofessor tenuuris, Tallinna Tehnikaülikool, Keemia ja biotehnoloogia instituut.

2017 - professor, Tallinna Tehnikaülikool, Keemia ja biotehnoloogia instituut.

2019 - teadur, Protobios OÜ.

2011-2015 külalisprofessor, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond, Füsioloogia instituut, Biomeditsiini instituut ja Bio- ja siirdemeditsiini instituut.

2002-2017 professor, Tallinna Tehnikaülikool, Geenitehnoloogia instituut, Molekulaarbioloogia õppetooli juhataja (2013-2015 uurija-professor).

2003-2008 Wellcome Trusti vanemteadur, Keemilise ja Bioloogilise Füüsika Instituut ja Tallinna Tehnikaülikooli Geenitehnoloogia instituut.

1999-2003 vanemteadur, Soome Akadeemia vanemteadur, Helsingi Ülikooli Biotehnoloogia Instituut, Soome.

1996-1999 Rootsi Meditsiiniuuringute Fondi abiprofessor, Uppsala Ülikool, Rootsi.

1991-1996 doktorant, järeldoktor-teadur, Rootsi Meditsiiniuuringute Fondi abiprofessor, Karolinska Instituut, Rootsi.

1991 külalisteadur, Biotehnoloogia Instituut, Helsingi Ülikool, Soome.

1985-1991 nooremteadur, molekulaargeneetika labor, Keemilise ja Bioloogilise Füüsika Instituut, Tallinn, Eesti.

Teaduspreemiad ja tunnustused

2020 Riigi teaduspreemia keemia ja molekulaarbioloogia valdkonnas publikatsioonide tsükli «Neuraalse aktivsusega reguleeritud geeniekspressiooni mehhanismid» eest.

2018 Tallinna Tehnikaülikooli aasta teadlane.

2018 Tallinna Tehnikaülikooli Loodusteaduskonna parim õppejõud.

2012, 2016, 2017 Tallinna Tehnikaülikooli parim teadusartikkel loodus-, täppis- ja terviseteaduste valdkonnas.

2010 Eesti vabariigi teenetemärk: Valgetähe IV klassi teenetemärk.

2008 Riigi teaduspreemia arstiteaduse alal uurimuste tsükli «Närvisüsteemi haiguste molekulaarsetest mehhanismidest» eest.

2007 Tartu Ülikooli Arstiteaduskonna medal.

2007 Tallinna Tehnikaülikooli parim teadusartikkel loodus-, täppis- ja terviseteaduste valdkonnas.