/nginx/o/2024/10/18/16426805t1hbc77.png)
:format(webp)/nginx/o/2024/10/09/16406597t1hb4d4.jpg)
Nobeli 2024. aasta keemiapreemia anti David Bakerile, Demis Hassabisile ja John Juperile valkude omaduste ja struktuuri ennustamise alaste tööde eest.
LOE AVASTUSE SUURT LUGU ⟩ Nobeli keemiapreemia said «imetegijad» valkude maailmas
Tänavused keemiavallas Nobeli preemia saanute tegevus on otsekui muinasjutt ja üllatav, kuidas kõik selle osad omavahel kokku sobivad. Rootsi kuninglk akadeemia on meile seda rääkinud järgneval moel.
Keemikud on juba ammu unistanud elu keemiliste masinate ja tööriistade – valkude – täielikust mõistmisest ja nende olemusest arusaamisest. See unistus on nüüd käeulatuses.
Demis Hassabis ja John M. Jumper on edukalt kasutanud tehisintellekti, et ennustada peaaegu kõigi teadaolevate valkude struktuuri. David Baker on õppinud, kuidas mõista elu ehitusplokke ja luua täiesti uusi valke. Nende avastuste potentsiaal on tohutu.
Nad on andmetöötluse ja tehisintellekti abil paljastanud valkude saladused
Kuidas on elu kõikehõlmav keemia üldse võimalik? Vastus sellele küsimusele on valkude olemasolu – need on kui kõikvõimsad keemilised tööriistad. Need on tavaliselt üles ehitatud 20 aminohappest, mida saab lõputult kombineerida. Kasutades DNA-sse salvestatud teavet valkude kokkupaneku eeskirjana, seotakse aminohapped meie rakkudes esmalt pikkadeks ahelateks.
Siis aga toimub valkudega midagi maagilist: aminohapete jada keerdub ja volditakse kokku – mõnikord täiesti ainulaadseks – kolmemõõtmeliseks struktuuriks. See struktuur annabki valkudele nende funktsiooni. Mõned neist muutuvad keemilisteks ehitusplokkideks, mis võivad luua lihaseid, sarvi või sulgi, samas kui teised võivad muutuda hormoonideks või antikehadeks. Paljud neist moodustavad ensüüme, mis juhivad elu keemilisi reaktsioone hämmastava täpsusega. Olulised on ka rakkude pinnal asuvad valgud, mis toimivad sidekanalitena raku ja selle ümbruse vahel.
Vaevalt on võimalik üle hinnata elu keemiliste ehitusplokkide, nende 20 aminohappe potentsiaali. 2024. aasta Nobeli keemiaauhind on nende mõistmine ja valdamine täiesti uuel tasemel. Pool auhinnast saavad Demis Hassabis ja John Jumper, kes on kasutanud tehisintellekti, et edukalt lahendada probleem, millega keemikud on maadelnud üle 50 aasta: valgu kolmemõõtmelise struktuuri ennustamine aminohapete järjestuse põhjal. See on võimaldanud neil ennustada peaaegu kõigi 200 miljoni teadaoleva valgu struktuuri. Teise poole auhinnast saab David Baker. Ta on välja töötanud arvuteil põhinevad meetodid, mida paljud pidasid võimatuks: luues valke, mida varem ei eksisteerinud ja millel on paljudel juhtudel täiesti uued funktsioonid.
2024. aasta Nobeli keemiaauhind tunnustab kahte erinevat avastust, kuid nagu näete, on need omavahel tihedalt seotud. Et mõista, milliseid väljakutseid selle aasta laureaadid on ületanud, peame vaatama tagasi kaasaegse biokeemia koidikule.
Esimesed detailsed pildid valkudest
Keemikud on juba üheksateistkümnendast sajandist teadnud, et valgud on eluprotsesside jaoks olulised, kuid kuni 1950. aastateni läks aega enne kui tekkisid tööriistad ja mõõtevahendid, et valhe lähemalt uurida. Cambridge'i teadlased John Kendrew ja Max Perutz tegid murrangulise avastuse, kui kasutasid kümnendi lõpus edukalt esimeste kolmemõõtmeliste valkude mudelite esitamiseks meetodit, mida nimetatakse röntgenkristallograafiaks. Selle avastuse tunnustamiseks anti neile 1962. aastal Nobeli keemiaauhind.
Seejärel on teadlased kasutanud peamiselt röntgenkristallograafiat – ja sageli ka palju aega ja vaeva – et edukalt luua selle meetodi abil umbes 200 000 erineva valgu kujutisi, mis pani aluse 2024. aasta Nobeli keemiaauhinnale.
Mõistatus: kuidas leiab valk oma ainulaadse struktuuri?
Ameerika teadlane Christian Anfinsen tegi veel ühe varajase avastuse. Erinevaid keemilisi nippe kasutades suutis ta olemasoleva valgu lahti rulluma panna ja seejärel end uuesti kokku voltida. Huvitav tähelepanek oli see, et valk võttis iga kord täpselt sama kuju. 1961. aastal jõudis ta järeldusele, et valgu kolmemõõtmelist struktuuri reguleerib täielikult valgu aminohapete järjestus. Selle tulemusel anti talle 1972. aastal Nobeli keemiaauhind.
Anfinseni loogika sisaldab aga paradoksi, millele juhtis tähelepanu ka teine ameeriklane Cyrus Levinthal aastal 1969. Ta arvutas välja, et isegi kui valk koosneb ainult 100 aminohappest, võib teoreetiliselt olla valk vähemalt 10 47 erinevat kolmemõõtmelist struktuuri. Kui aminohapete ahel peaks juhuslikult voltima, kuluks õige valgustruktuuri leidmiseks rohkem aega kui universumi vanus. Lahtris kulub selleks vaid mõni millisekund. Niisiis, kuidas aminohapete jada tegelikult voltib?
Anfinseni avastus ja Levinthali paradoks viitasid sellele, et voltimine on ettemääratud protsess. Ja – mis kõige tähtsam – kogu teave selle kohta, kuidas valguvoldid peavad aminohappejärjestuses olema.
Biokeemia suur väljakutse oligi sõnastatud
Ülaltoodud arusaamad viisid veel ühe otsustava tõdemuseni – kui keemikud teavad valgu aminohappejärjestust, peaksid nad suutma ennustada valgu kolmemõõtmelist struktuuri. See oli põnev idee. Kui see neil õnnestub, ei peaks nad enam kasutama tülikat röntgenkristallograafiat ja säästaksid ühtlasi väga palju aega. Samuti suudaksid nad luua struktuure kõigi valkude jaoks, kus röntgenkristallograafia ei olnud rakendatav.
Need loogilised järeldused heitsid kinda sellele, millest on saanud biokeemia suur väljakutse: ennustusprobleem, et milline on see kolmemõõtmeline struktuur, mis vastab valguahellale. Valdkonna kiirema arengu soodustamiseks alustasid teadlased 1994. aastal projekti nimega Critical Assessment of Protein Structure Prediction (CASP), millest kujunes välja omalaadne võistlus. Igal teisel aastal võimaldati teadlastele kogu maailmast juurdepääs aminohapete järjestustele valkudes, mille struktuur oli just määratud. Struktuure hoiti aga osalejate eest saladuses. Väljakutse oli teadaolevate aminohapete järjestuste põhjal valgu struktuuride ennustamine.
CASP meelitas palju teadlasi, kuid ennustusprobleemi lahendamine osutus uskumatult keeruliseks. Võistlusel osalenud teadlaste ennustuste ja tegelike struktuuride vastavus ei paranenud peaaegu üldse. Läbimurre toimus alles 2018. aastal, kui selle võistlusega liitusid malemeister, neuroteaduste ekspert ja tehisintellekti teerajaja.
Lauamängumeister pääseb valguolümpiale
Heidame kiire pilgu Demis Hassabise taustale: ta alustas malet nelja-aastaselt ja saavutas meistritaseme 13-aastaselt. Teismeeas alustas ta karjääri programmeerija ja eduka mängude arendajana. Ta alustas tehisintellekti uurimist ja võttis käsile neuroteaduse, kus tegi mitmeid revolutsioonilisi avastusi. Ta kasutas aju kohta õpitut AI jaoks paremate närvivõrkude väljatöötamiseks. 2010. aastal asutas ta ettevõtte DeepMind, mis arendas populaarsete lauamängude jaoks meisterlikke tehisintellekti mudeleid. Ettevõte müüdi 2014. aastal Google'ile ja kaks aastat hiljem jõudis DeepMindülemaailmse tähelepanu alla, kui ettevõte saavutas selle, mida paljud tollal pidasid tehisintellekti pühaks graaliks: alistas maailma ühe vanima lauamängu Go meistermängija.
Kuid Hassabise jaoks ei olnud Go eesmärk, see oli vahend paremate AI-mudelite väljatöötamiseks. Pärast seda võitu oli tema meeskond valmis tegelema inimkonna jaoks suurema tähtsusega probleemidega, mistõttu registreerus ta 2018. aastal kolmeteistkümnendale CASP-võistlusele.
Ootamatu võit Demis Hassabise tehisarul põhinevale mudelile
Varasematel aastatel olid valgustruktuurid, mida teadlased CASP-i jaoks ennustasid, saavutanud parimal juhul 40-protsendilise täpsuse. Oma tehisintellekti mudeliga AlphaFold saavutas Hassabise meeskond peaaegu 60 protsendi. Nad võitsid ja suurepärane tulemus üllatas paljusid – see oli ootamatu edasiminek, kuid lahendus polnud siiski piisavalt hea. Edu saavutamiseks pidi ennustuse täpsus sihtstruktuuriga võrreldes olema 90%.
Hassabis ja tema meeskond jätkasid AlphaFoldi arendamist, kuid hoolimata sellest, kuidas nad proovisid, ei läinud algoritm kunagi lõpuni. Karm tõde oli see, et nad olid jõudnud ummikusse. Meeskond oli väsinud, kuid ühel suhteliselt uuel töötajal oli otsustavaid ideid tehisintellekti mudeli täiustamise kohta. See mees oli John Jumper.
John Jumper võtab kätte biokeemia suure väljakutse
John Jumperi vaimustus universumist pani ta õppima füüsikat ja matemaatikat. 2008. aastal aga, kui ta asus tööle ettevõttesse, mis kasutas superarvuteid valkude ja nende dünaamika simuleerimiseks, mõistis ta, et füüsikateadmised võivad aidata lahendada ka meditsiinilisi ning biokeemilisi probleeme.
Jumper võttis selle äsja tärganud huvi valkude vastu endaga kaasa, kui ta 2011. aastal alustas doktorikraadi teoreetilise füüsika alal. Arvutimahu säästmiseks – millest ülikoolis puudus – hakkas ta välja töötama lihtsamaid ja geniaalsemaid meetodeid valgu dünaamika simuleerimiseks. Peagi võttis ka tema kätte biokeemia suure väljakutse. 2017. aastal oli ta hiljuti lõpetanud doktorikraadi, kui kuulis kuulujutte, et Google DeepMind on suure saladuskatte all hakanud ennustama valgu struktuure. Ta saatis neile tööavalduse. Tema kogemus valgu simuleerimisel tähendas, et tal oli loomingulisi ideid AlphaFoldi täiustamiseks, nii et pärast seda, kui meeskond oli hakanud vett tallama, edutati teda. Jumper ja Hassabisjuhtisid koos tööd, mis muutis põhjalikult tehisintellekti mudelit.
Hämmastavad tulemused uuendatud AI mudeliga
Uue versiooni – AlphaFold2 – värvisid Jumperi teadmised valkudest. Nende töörühm hakkas kasutama ka hiljutise tohutu läbimurde AI taga olevat uuendust: närvivõrk. Need võivad leida mustreid tohutul hulgal andmehulkadel senisest paindlikumalt ja tõhusalt määrata, millele tuleks konkreetse eesmärgi saavutamiseks keskenduda.
Meeskond koolitas AlphaFold2 kõigi teadaolevate valgustruktuuride ja aminohappejärjestuste andmebaasides leiduval üüratute andmetega ning uus tehisintellekti arhitektuur hakkas juba neljateistkümnendaks CASP-võistluseks häid tulemusi andma.
2020. aastal, kui CASP-i korraldajad tulemusi hindasid, mõistsid nad, et biokeemia 50-aastane väljakutse on möödas. Enamikul juhtudel toimis AlphaFold2 peaaegu sama hästi kui röntgenkristallograafia, mis oli hämmastav. Kui üks CASP-i asutajatest John Moult 4. detsembril 2020 konkursi lõpetas, küsis ta – mis nüüd saab?
Tuleme selle juurde tagasi. Nüüd läheme ajas tagasi ja heidame valgust teisele CASP-is osalejale. Tutvustame 2024. aasta Nobeli keemiaauhinna teist poolt, mis käsitleb uute valkude nullist loomise kunsti.
Rakubioloogia õpik paneb David Bakeri suunda muutma
Kui David Baker Harvardi ülikooli õppima asus, valis ta filosoofia ja ühiskonnateaduse. Evolutsioonibioloogia kursuse käigus sattus ta aga kätte nüüdseks klassikalise õpiku «Molecular Biology of the Cell» esimese väljaandega. See viiski ta oma teadlaskarjääri muutma. Ta hakkas uurima rakubioloogiat ja lõpuks köitsid teda valgustruktuurid. Kui ta 1993. aastal Seattle'i Washingtoni ülikoolis rühmajuhina alustas, võttis ta vastu biokeemia suure väljakutse. Nutikate katsete abil hakkas ta uurima, kuidas valgud voldivad. See andis teadmisi, mida ta võttis endaga kaasa, kui ta 1990. aastate lõpus hakkas arendama arvutitarkvara, mis võiks ennustada valgu struktuure: Rosettat.
Baker tegi oma debüüdi CASP-võistlusel 1998. aastal, kasutades Rosettat ja võrreldes teiste osalejatega läks sel toona väga hästi. See edu viis uue ideeni – et David Bakeri meeskond saaks tarkvara kasutada vastupidises suunas. Selle asemel, et Rosettasse aminohappejärjestusi sisestada ja valgustruktuurid välja saada, peaksid nad suutma sisestada soovitud valgu struktuuri ja saama soovitusi selle aminohappejärjestuse kohta, mis võimaldaks neil luua täiesti uusi valke.
Bakerist saabki nii valgukonstruktor
Valgudisaini valdkond – kus teadlased loovad uute funktsioonidega eritellimusel valmistatud valke – hakkas 1990. aastate lõpus hoogu võtma. Paljudel juhtudel kohandasid teadlased olemasolevaid valke, et nad saaksid teha näiteks ohtlikke aineid lagundada või töötada keemiatööstuse tööriistadena.
Looduslike valkude valik on aga piiratud. Täiesti uute funktsioonidega valkude saamise potentsiaali suurendamiseks soovis Bakeri uurimisrühm neid nullist luua. Nagu Baker ütles: «Kui soovite ehitada lennukit, ei alusta te linnu muutmisest. Selle asemel mõistate aerodünaamika esimesi põhimõtteid ja ehitate nende põhimõtete järgi lendavaid »
Ainulaadne valk näeb ilmavalgust
Valdkonda, kus konstrueeritakse täiesti uusi valke, nimetatakse de novo-disainiks. Uurimisrühm joonistas täiesti uue struktuuriga valgu ja lasi Rosettal arvutada, millist tüüpi aminohappejärjestus võib soovitud valgu anda. Selleks otsis Rosetta kõigi teadaolevate valgustruktuuride andmebaasist ja otsis lühikesi valkude fragmente, millel oli soovitud struktuuriga sarnasusi. Kasutades põhiteadmisi valkude energiamaastiku kohta, optimeeris Rosetta need fragmendid ja pakkus välja aminohappejärjestuse.
Tarkvara edukuse uurimiseks tutvustas Bakeri uurimisrühm soovitud valku tootvates bakterites pakutud aminohappejärjestuse geeni. Seejärel määrasid nad röntgenkristallograafia abil valgu struktuuri.
Selgus, et Rosetta-programm suudab tõesti valke ehitada. Teadlaste välja töötatud valgul Top7 oli peaaegu täpselt selline struktuur, nagu nad olid kavandanud.
Suurejooneline molekulaarlooming Bakeri laborist
Top7 oli valkude disainiga tegelevate teadlaste jaoks välk selgest taevast. Need, kes olid varem loonud de novo valke, olid suutnud ainult olemasolevaid struktuure jäljendada. Top7 ainulaadset struktuuri looduses ei eksisteerinud. Lisaks oli valk oma 93 aminohappega suurem kui miski varem de novo disainiga toodetud.
Baker avaldas oma avastuse 2003. aastal. See oli esimene samm milleski, mida saab kirjeldada kui erakordset arengut. Ta andis välja ka Rosetta koodi, nii et ülemaailmne teadlaskond on jätkanud tarkvara arendamist, leides uusi rakendusvaldkondi. On aeg 2024. aasta Nobeli keemiaauhinna lahtised otsad kokku siduda. Mis nüüd edasi?
Töö, mis kunagi kestis aastaid, võtab nüüd vaid mõne minuti
Kui Demis Hassabis ja John Jumper olid kinnitanud, et AlphaFold2 tõesti töötab, arvutasid nad välja kõigi inimese valkude struktuuri. Seejärel ennustasid nad peaaegu kõigi 200 miljoni valgu struktuuri, mille teadlased on Maa organismide kaardistamisel seni avastanud.
Google DeepMind on muutnud ka AlphaFold2 koodi avalikult kättesaadavaks ja igaüks pääseb sellele juurde. AI mudelist on saanud teadlaste kullakaevandus. 2024. aasta oktoobriks oli AlphaFold2 kasutanud enam kui kaks miljonit inimest 190 riigist. Varem kulus valgu struktuuri saamiseks sageli aastaid, kui üldse. Nüüd saab seda teha mõne minutiga. Tehisintellekti mudel ei ole täiuslik, kuid see hindab selle loodud struktuuri õigsust, nii et teadlased teavad, kui usaldusväärne ennustus on.
Pärast 2020. aasta CASP-võistlust, kui David Baker mõistis trafopõhiste AI-mudelite potentsiaali, lisas ta Rosettale ühe, mis on samuti hõlbustanud valkude de novo disaini. Viimastel aastatel on Bakeri laborist välja tulnud üks uskumatu valgulooming teise järel
Peadpööritav areng ja mõistagi: inimkonna hüvanguks
Valkude hämmastav mitmekülgsus keemiliste tööriistadena peegeldub elu tohutus mitmekesisuses. See, et me suudame nüüd nende väikeste molekulaarmasinate struktuuri nii lihtsalt visualiseerida, on mõistusevastane; see võimaldab meil paremini mõista elu toimimist, sealhulgas seda, miks mõned haigused arenevad, kuidas tekib antibiootikumiresistentsus või miks mõned mikroobid võivad plasti lagundada.
Võimalus luua valke, mis on koormatud uute funktsioonidega, on sama hämmastav. See võib kaasa tuua uusi nanomaterjale, sihipäraseid ravimeid, vaktsiinide kiiremat väljatöötamist, minimaalseid andureid ja keskkonnasäästlikumat keemiatööstust – kui nimetada vaid mõned rakendused, mis toovad inimkonnale suurimat kasu.
Pool Nobeli keemiapreemiast sai
David Baker
/nginx/o/2024/10/09/16406667t1h7b6c.jpg)
(sündinud 6. oktoobril 1962 Seattle'is Washingtonis).
Ta on Ameerika biokeemik , arvutusbioloog, kes on olnud valkude moodustumise ja nende kolmemõõtmeliste struktuuride ennustamise meetodite teerajaja . Ta on Henrietta ja Aubrey Davise biokeemiaprofessor, Howard Hughesimeditsiiniinstituudi uurija ning genoomika, biotehnoloogia, keemiatehnika, arvutiteaduse ja füüsika kaasprofessor Washingtoni ülikoolis. Bakeri ja teiste välja töötatud tehisintellekti programmid on nüüdseks suures osas lahendanud valgu struktuuri ennustamise probleemi. Baker on Ameerika Ühendriikide rahvusliku teaduste akadeemia liige ja Washingtoni ülikooli valgudisaini instituudi direktor . Ta on kaasasutanud enam kui tosin biotehnoloogiafirmat ja ta on kantud ajakirja 2024. aasta Time 100 kõige mõjukama inimese nimekirja tervisevaldkonnas.
Veerand preemiast sai
Sir Demis Hassabis
/nginx/o/2024/10/09/16406670t1h8302.jpg)
(sündinud 27. juulil 1976)
Ta on Briti arvutiteadlane , tehisintellekti uurija, kes 2024. aastal löödi ta tehisintellekti heaks teenete eest rüütliks. Varem oli ta videomängude AI programmeerija ja disainer ning ekspertasemel lauamängude mängija. Ta on DeepMindija Isomorphic Labsi tegevjuht ja kaasasutaja ning Ühendkuningriigi valitsuse tehisintellekti nõustaja. Ta on kuningliku ühingu liige ja võitnud AlphaFoldi töö eest palju mainekaid auhindu, sealhulgas Breakthrough Prize'i , Kanada Gairdnerirahvusvahelise auhinna ja Laskeri auhinna . 2017. aastal sai ta Briti Impeeriumi ordeni kavaleriks ja ta oli Time 100 kõige mõjukamate inimeste nimekirjas.
Ja teise veerandi preemiast sai
John Michael Jumper
/nginx/o/2024/10/09/16406682t1h6181.jpg)
(sündinud 1985)
Ta on DeepMind Technologiesi Ameerika vanemteadur . Jumper ja tema kolleegid lõid AlphaFoldi – tehisintellekti põhise mudeli – mis ennustab suure täpsusega valkude struktuure nende aminohappejärjestuse põhjal. Jumper on teatanud, et AlphaFoldi meeskond plaanib avalikustada ühtekokku 100 miljonit valgustruktuuri. Teadusajakiri Nature kaasas Jumperi2021. aastal oma iga-aastasesse Nature's 10 nimekirja ühena kümnest olulisest isikust teaduses.