Eesti teadlased seletavad: kuidas mõjutavad geenid Covid-19 haiguse kulgu?

.Geeniuuringust selgus ports inimeste COVID-19 läbipõdemist mõjutavaid geene Foto: SEBASTIEN BOZON/AFP/Scanpix

Tänastel Eesti andmetel on näha, et ligi 7,5 protsenti Covid-19 diagnoosi saanutest vajavad haiglaravi. Alates haiguse esmakordsest puhkemisest aasta tagasi on nüüdseks kujunenud välja üsna selge arusaam koroonaviiruse riskifaktoritest, mis selle haiguse kulgu raskendavad.

Näiteks on teada, et kordades kõrgem risk on raskelt haigestuda inimestel, kellel juba esinevad kroonilised haigused – näiteks südamehaigused, kõrgvererõhutõbi, teist tüüpi diabeet või astma. Ühtlasi möödub haigus sageli raskemini ka meestel, kõrgemas eas ning ülekaalulistel inimestel. Arvatakse, et sellised tegurid – välja arvatud sugu – on nende inimeste organismi varem ülekoormanud, mistõttu on ka immuunsüsteem nõrgenenud.

Miks on aga ikkagi palju justkui tugeva tervisega noori, kes peavad koroonaviirusega rasket võitlust? Üks võimalik põhjus on inimese individuaalne geneetika.

Üheks näiteks geneetika olulisuses haiguse erineval läbipõdemisel on HIV – ligi 2% eestlastel on geenivariant, mis raskendab HIV-sse nakatumist. Seejuures on murdosa selle geenivariandi kandjatest HIV suhtes praktiliselt immuunsed.

Tekib küsimus: kas Covid-19-sse nakatumise ja raske haiguskulu taga võib peituda ka üksainus geenivariant? 

Covid-19 inimgeneetika rahvusvaheline uuring

Küsimusele on asunud vastust otsima kogu maailma eksperdid. Ka Tartu Ülikooli Eesti geenivaramu teadlased professor Reedik Mägi juhtimisel võtavad osa ülemaailmsest koostööst, mille eesmärgiks on tuvastada geenivariandid, mis soodustavad Covid-19-sse nakatumist ning raskemat haigestumust.

Mahukasse teadusprojekti on kaasatud 19 riigi kümnete tuhandete Covid-19sse nakatunud inimeste tervise- ja geeniandmed. Kusjuures Eesti on mingil määral eelisseisus – üle 200 000 eestlase on juba loovutanud geenivaramule oma geeniproovi ning lisaks on meie riigis terviseandmed elektroonilisel kujul lihtsamini analüüsitavad kui paljudes teistes riikides. Seega saime uuringuga liituda juba enne, kui nakatumine praegusele väga kõrgele tasemele jõudis.

Eelmisel nädalal avaldati selle rahvusvahelise koostöö tulemusena maailma kõige mahukama Covidi inimgeneetilise analüüsi eeltulemused. Uuringusse kaasati ligi viiskümmend tuhat nakatunut, kelle puhul analüüsiti nende nakatumis- ja haiglasse sattumise riski. Eesti geenidoonorite seas oli analüüsi hetkeks tehtud 89 000 koroonatesti, neist ligi 2000 olid positiivsed ning nendest omakorda olid raskelt haigestunud 268.

Esmalt tuleb märkida, et erinevalt eelnevast HIV näitest ei leitud koroonaviiruse puhul mõnda üksikut geenivarianti, mida võiks haigestumise või mitte-haigestumise puhul süüdistada. Seega on uue Covid-19 haigusloo inimgeneetiline taust märkimisväärselt keerukam, kui geneetikud esmapilgul lootsid.

Sellele vaatamata olid analüüsi tulemused informatiivsed. Uuringus tuvastati hulgaliselt väiksema mõjuga geenivariante, mis seostuvad kõrgema haigestumise riski või haiglasse sattumisega. Siinkohal tuleb selgitada, et tihtilugu ei pärine geneetilised riskid mitte üksikutest geenivariantidest, vaid hoopis kümnetest nõrgema efektiga geenivariantidest, mille mõju avaldub alles üksteisega koos. 

Kokku tuvastati uuringu käigus 14 geenipiirkonda (vt allpool asuvat graafikut), kus esineb selliseid väiksema mõjuga geenivariante. Kuna leitud seosed asuvad geenide lähedal või koguni nende sees, tasub uurimist, kas ka geen ise võib kuidagi haigusesse nakatumist või selle kulgu mõjutada. Üheks näiteks on veregruppi määrav geen ABO mis näib erinevate uuringute põhjal mõjutavat Covid-19sse nakatumiste tõenäosust (loe täpsemalt siit: 1, 2, 3). 

Foto: TÜ Genoomika Instituut

Geeniregioonid, mis mõjutavad Covid-19 haiguse kulgu (analüüsi tulemused).

Lisaks esineb uuringus välja toodud piirkondades hulganisti geene, mis mõjutavad immuunsüsteemi arengut, südame-veresoonkonna toimimist ning inimrakkude eneseregulatsiooni.

Hetkel ei ole võimalik väita, et just need geenid Covid-19-sse haigestumist otseselt reguleeriks, kuid need annavad meile väärtuslikku informatsiooni viiruse võimalikust toimest organismis, mis omakorda võivad viia järgmiste arenguteni haiglapraktikas ja ravimiuuringutes. Samuti võib see osutuda kasulikuks ka teiste nakkushaiguste uuringute puhul.

Foto: TÜ Genoomika Instituut

HGI uuringus tuvastati ABO geeni sees 40 geenivarianti (joonisel sinised pallid), mis viitavad selle geeni rollile COVID-19sse nakatumisel. Tavabioloogias määrab ABO geen muuseas ka meie veregrupi. Valdav enamus COVID-19 haiguskäiku mõjutavaid geenivariante pole aga samad variandid, mis määravad inimese veregruppi (joonisel roosad pallid).

Geeniuuringute võimalused

Suuremahuliste geneetiliste analüüside näol on meie käes võimas tööriist, mis aitab tuvastada inimesed, kellel esineb suurenenud või hoopis vähenenud riske Covid-19 suhtes. Statistiliste meetoditega saame hinnata, milline on patsiendi edasine prognoos. See aitab omakorda langetada meditsiinisüsteemil vajadusel olulisi otsuseid kiirema sekkumise kohta. 

Sellised uuringud on ka siiani peamine allikas, mille põhjal geneetilisi riskiskoore arvutatakse - just need on hädavajalikud tööriistad, et populatsioonis inimestele geneetilise eelsoodumuse riski hinnata. Pikemas plaanis võimaldavad laiapõhjalised geneetilised uuringud tuvastada ka uudseid molekulaarseid mehhanisme, mis võivad osutuda märgilise tähtsusega tõhusate ravimite või ravimeetodite avastusteks või vaktsiinide väljatöötamiseks.

Kuidas geeniuuringuid tehakse?

Tänapäeval viivad rahvastiku geneetika ja selle rolli uurimiseks mõne haiguse suhtes geneetikud läbi suuremahulisi seoseuuringuid. Selleks on kaks varianti. Üks võimalus on võrrelda tuhandete haigestunute ja neile võimalikult sarnaste kontroll-indiviidide geenikaarte. Teiseks viisiks on võrrelda omavahel kahte gruppi haigestunud inimesi: kergemalt läbipõdenuid raskema haiguskuluga inimestega.

Mõlemal juhul saab analüüside abil määrata, kui suurt mõju omavad populatsioonis sagedasti esinevad geenivariandid (s.o positsioonid genoomis, mille poolest inimesed üksteisest erinevad). Nende seoseuuringute eesmärgiks võib olla leida geene, mis võivad seostuda väiksema nakatumisega, raskema haiguskuluga või ükskõik, millise muu kliinilise näidustusega.