Eesti ja Norra teadlased: Alzheimeri ravi võib peituda mälumolekulides

Neuronid ajus. Foto: Graafika: Alari Paluots/Postimees

Eesti ja Norra teadlased heidavad ühistöös valgust mälu molekulaarsele ülesehitusele. Uurimine võib viia mitme praegu ravimatu neurodegeneratiivse vaeguse, nagu Alzheimeri ja Huntingtoni tõve, või psühhiaatrilise haiguse, nagu ärevushäirete ja skisofreenia, ravini.

Meie kõigi aju koosneb pikkade ja keerukate närvirakkude pundardest, mis suhtlevad omavahel keemiliste sõnumikandja-molekulide neurotransmitterite ehk virgatsainete abil. Inimajus leidub keskmiselt 86 miljardit närvirakku, mis kontrollivad nii meie käitumist, emotsioone kui ka seda, kui hästi me mäletame möödunud sündmusi.

Närvisignaalide edastamises on kesksel kohal sünapsideks kutsutud piirkonnad, kus kahe närviraku väljasopistused puutuvad omavahel peaaegu kokku ning vahetavad nende vahele jäävate pilude kaudu neurotransmittereid.

Hiljuti valminud Eesti-Norra teaduskoostöös uurisidki Tallinna tehnikaülikooli professori Tõnis Timmuski ja Bergeni ülikooli professori Clive Bramhami uurimisrühm geene ja valke, mis mõjutavad sünapside kujunemist ja seda, kuidas mingi «ülemmolekul» mõjutab sünaptilist plastilisust: ühenduste tugevnemist ja nõrgenemist, vanade ühenduste kustutamist ja uute moodustamist.

Praegu ollakse ühel meelel, et mälu ja mõtlemine põhinevad suuresti osa sünapside tugevnemisel ja teiste nõrgenemisel. Lisaks on uuringud näidanud, et sünaptiline plastilisus kipub olema noorematel inimestel suurem kui vanematel.

Clive Bramham Foto: Kaur Maran

«Meil on Tõnisega ühine huvi närviaktiivsuse enesekontrolli ja ajurakkude ühenduvuse vastu. Teame, et aju on plastiline. Nüüd tahame mõista, miks see nii on ja mis seda kontrollib,» kirjeldas uuringu laiemat eesmärki Bergeni-poolne koordinaator professor Clive Bramham.

Suurt rolli mängivad selles protsessis kaks valku: BDNF (brain-derived neurotrophic factor ehk ajust tulenev neurotroofne tegur) ja Arc. Lisaks mõistagi geenijärjestused, mis neid kodeerivad.

«Keskendusime geenidele (ja valkudele) BDNF ja Arc, sest need on närvirakkude ühenduskohtade ehk sünapside plastilisuse võtmemolekulid,» selgitas professor Timmusk.

Iseenesest on need kaks ühed enimuuritud närvirakkude geenid. Näiteks ulatub BDNFi kohta kirjutatud teadustööde hulk Timmuski sõnul mõnekümne tuhandeni, genoomis selle kõrval asetsevate geenide kohta võib aga olla tehtud vaid mõni üksik töö.

«Kui BDNFi geen avastati, tekkis farmaatsiatööstuses kohe suur huvi selle võimalike rakenduste vastu: geeni põhjal sünteesitavaid valke taheti ära kasutada ravimaks neurodegeneratiivseid haigusi, kus surevad sellest valgust sõltuvad närvirakud. BDNFi on kõige rohkem uuritud kui võimalikku ravimit Alzheimeri tõve vastu (selle haiguse puhul hävivad neuronid üle kogu aju), aga ka näiteks Parkinsoni või Huntingtoni tõve ning amüotroofilise lateraalskleroosi raviks,» loetles Timmusk selle avastamisega kaasnenud lootusi.

Tõnis Timmusk Foto: Tairo Lutter / Postimees / Scanpix

Ometigi on avastusest möödunud juba üle 25 aasta, kuid ravimite väljatöötamiseni ei ole ikka jõutud. Üheks põhjuseks võib pidada hea manustamisviisi puudumist: loomkatsetes hiirte ajju viidud valku on peaaegu võimatu täpselt õigesse piirkonda suunata, samuti ei ole vilja kandnud katsed leida väikseid madalmolekulaarseid ühendeid, mis suudaksid BDNFi mõju jäljendada. Potentsiaali nagu oleks, kuid head kasutusviisi ei leita.

Timmuski ja Bramhami teadusrühma uuring lähenes olulistele geenidele hoopis fundamentaalsema nurga alt ning vaatas, kuidas kõnealused geenid närvirakus aktiveeruvad.

«Uurisime BDNFi ja Arci geeni DNA- ja informatsiooni-RNA-järjestust ja tegureid, mis mõjutavad sealt geneetilise info mahalugemist. Oleme teinud kindlaks mutatsioone, millega mahalugemine väheneb, ning uurime, kuidas seda geeni sisse lülitatakse,» selgitas professor Timmusk. Samuti kirjeldasid teadlased oma töös geene, mis mõjutavad omakorda BDNFi ja Arci valgu sünteesimist.

Tallinna ja Bergeni koostöö kulges eriti hästi, kuna kokku olid sattunud kaks omal erialal tugevat teadusrühma, mis lähenesid samale küsimusele eri nurga alt: Timmuski töörühm kirjeldas kontrollvalke reguleerivaid geene rakukultuuris kasvatatud närvirakkudes ning Bramham katsetas saadud tulemusi elavate rottide ja hiirte peal.

Kolm aastat kestnud koostööprojekti tulemusena avaldati viis teadusartiklit, mis kirjeldasid uuritava valdkonna eri külgi.

Projekti lõppemisest hoolimata kestab teadustöö edasi. Juba lähiajal loodavad Timmusk ja Bramham jõuda asjaga nii kaugele, et tutvustada uusi BDNFi ja Arci kontrollmehhanisme. Pärast seda saaks hakata mõtlema uute teadmiste kasutamisele ravi väljatöötamiseks.

Mälumolekulid

Uuringud on näidanud, et info salvestamisel mälusse on oluline roll aju närvirakkude jätketes ehk dendriitides, sünapside läheduses paiknevatel nn mälumolekulidel.

«Kuidagi aitavad mälumolekulid sünapsidel mäletada eelmisi neid tabanud impulsse ja võrrelda neid järgmistega. Selles on oluline roll dendriitides asuvatel mälu-RNAdel,» ütles professor Timmusk.

Kui enamik valke sünteesitakse tavalise põhimõtte järgi (tuumas DNA pealt maha kirjutatud informatsiooni-RNA viiakse rakukehas asuvate ribosoomide juurde, et sünteesida selle info põhjal uus valk), siis mõnekümne mälumolekuli puhul toimub translatsioon ehk RNA põhjal valgu sünteesimine õige signaali korral hoopiski dendriitides. Ilma translatsiooni algatava signaalita püsivad mälumolekulid dendriitides ja ootavad RNAst mäluvalkude sünteesimiseks signaali ja aega. Kui veel hiljuti oli selliseid mälumolekule teada vaid veidi üle 20, siis praeguseks on see arv juba palju suurem. Nende hulka kuuluvad ka BDNF ja Arc.