Tartu Ülikoolist alguse saanud uurimised lahendasid koroonaviiruse ajukahjustuste müsteeriumi
/nginx/o/2019/07/10/12351150t1h01e8.jpg)
21. oktoober 2020, 00:01
Tartu Ülikooli nanomeditsiini professor Tambet Teesalu kümne aasta tagune töö viis nüüd uue peatüki avamiseni koroonaviiruse käitumise mõistmises, sest saadi jälile põhimõtteliselt uuele võimalusele, kuidas viirus inimese organismi tungib. See aga võib avardada ravivõimalusi.
Alates koroonakriisi algusest on teadusuudistel silma peal hoidnutel selged kaks mõistet: «ogavalk» ja «angiotensiini konverteeriv ensüüm 2», lühemalt ACE2. Need kaks on teineteisele nagu lukk ja võti. Esimene tähistab viiruse pinnal turritavaid ogasid, mille abil viirus inimese rakkudesse tungib ning mille vastu on suunatud lõviosa arendatavatest koroonaravimitest ja -vaktsiinidest. Teine tähistab inimese raku valku, millele ogavalk kinnitub, et sisse tungida. Ogavalk ja ACE2 on seni olnud koroonaviiruse mõistmise A ja O.
Kaks tippteadusajakirjas Science ilmunud eraldiseisvat teadusuuringut näitavad aga, et elu on palju keerulisem, ning toovad ACE2 kõrvale veel teisegi «luku», mille ogavalk lahti muukida suudab.
Kahe uuringu ühenduslüliks on Tartu Ülikooli nanomeditsiini professor Tambet Teesalu ja Soome viroloogia suurkuju Ari Helenius. Avastuseni viinud algsed ideed sündisid aga Tambet Teesalul järeldoktorantuuris Ameerika Ühendriikides juba kümme aastat tagasi.
«See on väga hea näide sellest, et teadus ei käi nii, et pead kohe ette näitama oma töö käegakatsutavad järeldused. Et saaksid kohe mingit nööpi treima hakata. Pigem on asi ikka nii, et teed oma uuringu mingil hoopis muul teemal, aga hoiad silmad lahti. Kui oskad näha teadusharudevahelisi seoseid, võib oluline ja ootamatu tulemus tulla hoopis mujalt,» kommenteeris avaldatud uuringute uudisväärtust nende lähtekoha kümme aastat tagasi avastanud Teesalu, kes on ka seekordsete uuringute üks autoritest.
Avastuse keskmes on mitut tüüpi rakkude pinnal olev valk nimega neuropiliin 1, millel on raku ja organismi toimimises hulk rolle närvisüsteemi arengust uute veresoonte tekkeni. 2009. aastal avaldatud teadusartiklis näitasid Teesalu ja kolleegid, et paljude oluliste viiruste pinnal on olemas molekulide järjestused, mis on tavaliselt mitteaktiivsed, kuid millest teatud juhul tekivad molekulaarsed ogad, mis suudavad väga edukalt neuropiliiniga seonduda – see tähendab läbi koebarjääri tungida ja rakku siseneda. Viiruseosakese pinnale tekivad molekulaarsed ogad peremeesraku pinnal paikneva furiininimelise ensüümi mõjul.
Ameerika Teaduste Akadeemia Toimetistes tollal avaldatud teadusartikli lõpus toodi välja terve nimistu viirustest, mille puhul on selline mehhanism võimalik. Nimekirjast võib leida hulga eri perekondadest pärit viirusi HIVist ebola, mumpsi ja puukentsefaliidini.
Kuigi Teesalu ja kolleegide jaoks oli juba tollal tegu fundamentaalse avastusega, hakkasid nad vähiuurijatena otsima pigem uusi võimalusi, et kasutada seda mehhanismi vähiravi otsingutes ja nanomeditsiinis.
Kas hüpotees, et avastatud mehhanism on omane paljudele olulistele viirustele, ka tollal tähelepanu pälvis? Väga vähe, tõdeb Teesalu: «Eks see ole näide sellest, et me elame teaduses sageli paralleelmaailmades ja igaüks tegeleb oma asjadega. Tollal meie töö viirustega seotud aspektid igatahes olulist tähelepanu ei saanud.»
Vähiuuringutes on tollase avastuse põhjal ehitatud tehnoloogiad aga jõudnud juba esimeste kliiniliste uuringuteni.
Mõni aasta tagasi tutvustas Teesalu avastatud mehhanismi Šveitsis tegutsevale soome viroloogile Ari Heleniusele, kelle juhendatavad teemat edasi arendasid. Esialgu sootuks muid viirusi uurides, kuid koroonaviiruse pandeemia vallandudes kandus fookus kiiresti nüüdisaja põletavaimale meditsiinilisele probleemile.
«Ajastus oli SARS-CoV2 mõttes ideaalne – kui koostöö algas, mingit pandeemiat ei olnud, ja kui pandeemia peale tuli, sai väga kiiresti ümber lülituda. Kevad oli väga intensiivne. Müts maha nende uuringute põhitegijate ees,» tunnustab Teesalu Bristoli ja Helsingi ülikooli kolleege. Science’is avaldatud uuringud ongi selle palavikulise uurimistöö tulemus.
Kõige lihtsamini öeldes näitavad Bristoli ülikooli teadlased eesotsas Yohei Yamauchiga kahest artiklist esimeses, et neuropiliin-1 mängib rolli viiruse rakku sisenemises. Teises artiklis astuvad Helsingi ülikooli viroloog Giuseppe Balisteri ja tema kolleegid veel sammu edasi ning näitavad, et just neuropiliin on see lukk, mille kaudu viirus murrab sisse inimese kesknärvisüsteemi.
Juulis veebivaramus bioRxiv avaldatud eelretsenseerimata uuringutega tutvunud Tartu Ülikooli inimese füsioloogia professor Eero Vasar tõi omakorda välja, et neuropiliin-1 mängib olulist rolli haistemeelega seotud närvirakkudes, kus aga ACE2 ei ole.
«Neuropiliin-1 sobiks Covid-19 põdejate ajus tekkivate patoloogiate seletamiseks. Samuti võib see seletada haistetaju ajutist kadumist. Mõne aja pärast tekivad tüvirakkudest uued rakud ja inimene saab jälle lõhnu nautida,» selgitas Vasar.
Science’is avaldatud töödes tuginesid mõlemad uurimisgrupid Teesalu uurimisrühma aastatega välja töötatud teadmistele ja laborivahenditele: antikehadele, mudel-nanoosakestele, valgujuppidele jne. Tulemusena lisandus 2009. aasta viiruste tabelisse SARS-CoV2.
«Kui püüad uue viiruse käitumist ainult ACE2ga seletada, siis jääd hätta. Seal on vastuolu – teatud olukordades on ACE2 tase madal, aga viirus läheb ikkagi rakku sisse. Näiteks on viiruse levik ajus olnud seni suuresti müsteerium. Mõnel juhul levib viirus ajju, mõnel mitte. Miks? Neuropiliini abil on võimalik vähemalt osa seni mõistatuseks jäänud aspekte selgitada,» rääkis professor Teesalu.
Samas ei tähenda uue mehhanismi avastamine, et varasem teadmine ACE2 rolli kohta oleks kehtivuse kaotanud. Pigem on teadmine täienenud teadmisega, mida viirusega võitlemisel kasutada saab.
«Kui on olemas veel üks mõistmine viiruse mehaanikast, annab see meile kohe ka uue ründepunkti,» ütles Teesalu. Kindlasti aitab siin kaasa, et neuropiliin ei ole teadusele uus ja tundmatu molekul – vähiuuringutes on see väga põhjalikult käsitletud. Aja jooksul on ravimifirmad töötanud välja juba hulga ravimikandidaate, mis just seda molekuli sihivad, ning isegi kui need ei ole vähiravimiks saanud, on siiski olemas hulk tehnoloogiaid, millega nüüd edasi minna saab.
Sisenemispunkte võib olla teisigi
Tambet Teesalu sõnul on täiesti võimalik ja tõenäoline, et viirusel on olemas veel teisigi peremeesrakuga seondumise mehhanisme, mõned olulisemad ja mõned vähem. Miks ei ole teistest viiruse sisenemispunktidest peale ACE2 varem midagi kuulda olnud?
«Alustuseks oli juba 2003. aasta SARSi-viiruse puhul selge, et ACE2 mängib olulist rolli. Eks siin ole ajaloolisi põhjuseid – paljudes uuringutes on kasutatud teatud rakuliine, milles ACE2 ongi peamine SARS-CoV2-retseptor. Lisaks on kõike tulnud teha väga kiiresti ning seetõttu on võib-olla tekkinud teatud mõttes tunnelnägemine ning illusioon, nagu oleks raku pinnaretseptori küsimus selle viiruse jaoks juba lahendatud,» mõtiskles Teesalu.